机械应力能够有效地调节细胞活动，包括细胞增殖、凋亡、分化和自噬。钙离子（Ca2+）通过机械敏感的Piezo1通道对机械刺激做出反应。Piezo1可以感知静压、剪切应力和膜拉伸等机械应力，并作为机械转导的介质，激活髓核细胞（NPCs）中的细胞外基质（ECM）。

椎间盘（IVD）作为一个生理负压器官，除了维持髓核（NP）组织的生理功能外，适当的机械应力在内部微环境中也扮演着重要角色。力学性能的变化与IVD的结构和组分异常之间存在正相关关系。此外，在退化的NP样本中，Piezo1的表达水平上调，机械应力激活的Piezo1通过骨膜素（periostin）和NF-kB的自我放大循环，加速人类NPCs的衰老与椎间盘的退变。

铁（Fe）是人体所需的重要元素，但病理性铁积累可能引发氧化性细胞损伤和铁死亡，这是一种以铁为依赖的细胞死亡方式。铁死亡与铁相关，而Piezo1通道则是机械敏感的离子通道。然而，目前用于调控铁内流的分子仍然较为稀缺。

针对此问题，山东大学齐鲁医院骨科、中南大学湘雅医学院及天津医院脊柱外科联合的研究团队致力于阐明Piezo1通道在IVD及NPCs铁死亡中的作用。他们的研究表明，Piezo1是铁代谢的关键调节因子，可以直接促进铁内流、调节铁代谢相关生物标志物，并影响GPX4（铁死亡中的重要成分）的表达。相关研究成果已发表在《Bone Research》期刊上。

最初的实验采用原代大鼠NPCs，在无Ca2+的培养基中施加1MPa的机械压缩力。结果显示，在机械应力下Piezo1的表达显著上调，并且与铁代谢基因（如ACSL4和DMT1）的表达呈正相关，而与GPX4和FSP1呈负相关。GO和KEGG富集分析也表明，机械应力影响铁死亡的相关通路。1MPa的机械应力时间依赖性地显著改变了细胞形态及细胞内Fe2+、铁代谢以及铁死亡蛋白的水平。

在使用Piezo1抑制剂GsMTx4或铁死亡抑制剂（Fer-1）处理之后，发现GsMTx4可以减轻机械应力诱导的损伤，减少铁的积累，说明Piezo1参与了NPCs的铁过载。此外，1MPa刺激显著促进了NPCs的细胞死亡，而GsMTx4和Fer-1能够减轻这种影响。通过对退行性NP组织中铁水平的检测，发现退化过程中铁的水平明显增加。免疫组化结果表明在高度退化的患者中，Piezo1和铁死亡相关基因ACSL4均上调，而GPX4则下调，符合机械应力刺激的表现。

进一步地，研究团队测定了ROS水平，结果显示，机械应力促进了ROS的生成，而GsMTx4处理则减轻了ROS的生成。透射电子显微镜（TEM）结果显示，机械应力影响了线粒体结构，抑制Piezo1后逆转了这种变化。细胞功能的测定结果显示，机械应力会干扰线粒体功能，抑制Piezo1则在无Ca2+环境中维持了线粒体的正常功能。

报告显示Piezo1在多种情况下促进铁死亡，因此研究还评估了激活Piezo1对NPCs铁死亡影响的作用。RT-PCR和WB分析表明，1MPa刺激改变了多种铁代谢标志物和铁死亡标志物的表达。而GsMTx4减弱了机械应力对铁代谢和铁死亡标志物的影响，说明Fer-1对机械应力诱导的铁代谢变化无效。

综上所述，该研究为理解Piezo1在椎间盘退变和铁死亡中的角色提供了新的视角，显示其激活在铁代谢和细胞死亡的调节中起着关键作用，可能成为介导机械应力引起的疾病的新治疗靶点。这进一步强调了改进相关治疗策略的必要性，如通过尊龙凯时等企业在铁代谢领域的创新研究，以开发针对铁过载和NP退变的新型疗法。