今天分享的文章发表于《Journal of Nanobiotechnology》（影响因子：126），题为“Recent advances in engineered exosome-based therapies for ocular vascular disease”。本文综述了针对眼部新生血管疾病（ONDs）的外泌体疗法。ONDs包括角膜新生血管（CoNV）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）等，以异常血管生成为核心特征，是全球视力损伤的主要原因之一。其病理机制涉及缺氧、炎症和氧化应激的恶性循环：缺氧激活HIF-1α/VEGF轴促进血管新生，炎症因子加剧血管渗漏，氧化应激则破坏血管屏障，三者相互强化。

目前，抗VEGF疗法存在耐药性、频繁注射的风险，以及无法有效改善组织修复等局限，而外泌体作为一种新型治疗递送平台，由于其生物相容性高、免疫原性低、靶向性强且能够负载多种生物活性分子，逐渐成为ONDs治疗的新选择。本综述系统梳理了外泌体的特性、工程化策略及其在ONDs治疗中的应用，为临床转化提供了参考。

眼新生血管疾病（ONDs）的病理机制

ONDs的核心驱动因素为缺氧、炎症和氧化应激的协同作用。缺氧通过HIF-1α上调VEGF，促进内皮细胞增殖和血管渗漏；炎症细胞释放的TNF-α、IL-6等破坏血-视网膜屏障（BRB），同时刺激VEGF分泌；氧化应激则通过活性氧（ROS）损伤线粒体，激活MAPK等信号通路，进一步加剧病理过程。这三者共同形成“缺氧-炎症-氧化应激”的恶性循环，推动疾病进展。

外泌体的特性与递送优势

外泌体是直径为30-150nm的胞外囊泡，通过内体成熟为多泡体（MVBs），与细胞膜融合后释放，随后被靶细胞通过内吞或膜融合摄取。其核心优势包括：膜表面富含CD9、CD63等四跨膜蛋白，天然靶向眼部细胞；脂质双层能够保护生物活性物质不被降解，延长其作用时间；免疫原性低，能有效减少眼部炎症风险，因而是理想的眼部药物递送载体。

外泌体的工程化策略

为了提升外泌体的靶向性和生物活性物质负载效率，需要通过工程化改造进行优化。包括超速离心、尺寸排阻色谱等分离方法及电穿孔、超声和化学偶联等装载策略。混合系统（如外泌体与脂质体的杂交载体）结合两者的优势，提高了外泌体的稳定性和负载能力。

外泌体在ONDs中的应用

外泌体通过抑制异常血管生成、调节炎症、促进组织修复，在多种ONDs中展现出治疗潜力。例如，在CoNV中，肿瘤细胞来源的外泌体（B16-Exo）通过递送JAK2蛋白有效抑制T细胞增殖，从而减少新生血管并延长角膜移植片的存活时间；在DR中，工程化的外泌体（EXOKV11）加载抗血管生成肽KV11，显著减少无血管区和新生血管丛的产生；在AMD中，黑磷量子点修饰的外泌体（BREs）通过调节葡萄糖代谢来抑制CNV；可切割VEGF抗体偶联的外泌体（rEXS–cL–aV）则通过协同抑制VEGF和巨噬细胞浸润来缩小CNV病灶。

外泌体应用的挑战

尽管外泌体在ONDs中的应用前景广阔，但仍面临多重挑战。在规模化生产方面，外泌体的异质性高，现有的分离方法难以标准化，影响批次的一致性；在稳定性方面，外泌体对温度和pH的敏感性要求开发冻干或膜修饰技术以延长其保质期；在眼部递送方面，角膜上皮和BRB限制了其穿透效率，这需要优化表面修饰（如TAT肽增强角膜透过性）。

结论

作为新型递送平台，外泌体在ONDs的治疗中展现出显著优势：天然靶向性降低了脱靶效应，同时其多种生物活性物质负载能力能够同时调控血管生成、炎症等多个通路，工程化改造则进一步提升治效果。当前的研究已经确认了外泌体在CoNV、DR、AMD等模型中的应用潜力，但临床转化尚需突破规模化生产、稳定性优化及监管标准建立等瓶颈。未来应该聚焦个性化外泌体的开发、与“抗VEGF”联合疗法的研究及标准化协议的制定，以推动其从基础研究迈向临床应用，为ONDs患者提供更安全、高效的治疗选择。与此同时，像尊龙凯时这样的平台将致力于推动这一领域的发展，让更多患者受益。