一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

在铁死亡信号传导通路中，ALOX15的功能受到两个主要基因的调控：ACSL4和LPCAT3。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸和AdA，通过与辅酶A连接生成AA-CoA和AdA-CoA，随后通过LPCAT3转化为PE-AA和PE-AdA。PE-AA和PE-AdA在铁死亡的信号传导中扮演着至关重要的角色。

但ALOX15是如何选择性地氧化PUFA-PL底物的呢？研究人员发现，一种名为PEBP1的支架蛋白与ALOX15形成复合物。PEBP1通过结合游离AA，降低了可用于氧化的AA水平，进而将PE-AA定向为ALOX15的酶底物。接着，ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化，导致细胞内过氧化物的积累，最终诱发铁死亡。

尽管ALOX15在铁死亡中的作用显著，但其引发的脂质过氧化过程受到GPX4的抑制。GPX4是一种谷胱甘肽依赖性抗氧化酶，能够通过还原过氧化磷脂来保护细胞。研究显示，抑制GPX4会增强ALOX15依赖的脂质过氧化，而过量的ALOX15则可能抑制GPX4的活性。因此，ALOX15与GPX4之间的平衡对于细胞生存和铁死亡至关重要。

在铁死亡的过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA释放大量活性氧（ROS），这在一定程度上影响了Fenton反应的进行。ROS的积累会导致细胞膜、蛋白质和核酸等成分的氧化损伤，进一步推动铁死亡的进程。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

相较于ALOX15，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才开始受到关注。它通过下调SLC7A11，从而被P53间接激活，导致ROS的生成和积累，进而引发铁死亡。与ALOX15不同，P53介导的铁死亡难以通过GPX4抑制，而是需要上调SLC7A11或沉默ALOX12来进行调控。此外，ALOX15也在P53介导的铁死亡中发挥作用，受到了转录靶基因SAT1的调控。

三、LOXs其他成员——尚未发现与铁死亡的紧密关联

ALOX5在免疫反应中起关键作用，主要催化AA的氧化反应，相关研究显示它与多种炎症疾病相关。而目前关于ALOX5与铁死亡之间的研究仍较少，主流观点认为可能通过ROS的生成间接推动铁死亡。此外，ALOX12B、ALOXE3及ALOX15B这几个亚型在铁死亡的研究中相对较少，其具体功能尚待进一步探索。

在小鼠基因组中，除与人类同源的六种亚型外，还有ALOX5AP亚型，其主要在骨髓细胞中表达，能够激活ALOX5的表达，参与哮喘、动脉粥样硬化等疾病的发展。

本期主要介绍了LOXs家族中各亚型的功能，特别是ALOX12和ALOX15在诱导铁死亡中的分子机制。对于想进一步了解到LOXs家族基因功能的研究者，尊龙凯时旗下的汉恒生物提供了丰富的基因研究工具和产品，包括针对LOXs基因的过表达相关产品，以及针对特定组织或细胞的基因调控工具。若有相关需求，欢迎随时联系尊龙凯时，您可以通过微信公众号或拨打技术服务热线：400-092-0065进行咨询。

本期内容到此结束，期待在下期分享更多关于调控铁死亡的基因相关知识，敬请关注。